At evaluere sikkerhed og effektivitet af IMCgp100 i kombination med durvalumab eller tremelimumab eller kombination af disse to præparater sammenlignet med IMCgp100 monoterapi til patienter med fremskredent malignt melanom.

Åbent, multicenter fase Ib/II studie.

• Fase Ib: Sikkerhed og tolerabilitet
• Fase II: Absolut overlevelse

• Sikkerhed og tolerabilitet af IMCgp100 givet alene og i kombination med durvalumab og/eller tremelimumab
• Farmakokinetik af IMCgp100 givet alene og i kombination med durvalumab og/eller tremelimumab
• Identifikation af prædiktorer for effekt af IMCgp100 og/eller PDL1 ekspression eller baseline LDH niveau
• Antitumor effekt af IMCgp100 alene og i kombination med durvalumab og/eller tremelimumab
• Incidensen af anti-IMCgp100, anti-durvalumab og anti-tremelimumab antistofdannelse efter multiple infusioner med IMCgp100 alene og i kombination med durvalumab og/eller tremelimumab

• Fremskredent malignt melanom defineret som ikke-resektabelt stadie III eller metastatisk stadie IV sygdom. Patienter med akrale eller mukosale melanomer kan accepteres i fase Ib kohorterne, men ekskluderes fra fase II kohorterne. Patienter med uvealt melanom kan ikke deltage i studiet
• Fase 2: IMT præ-behandlede patienter defineret ved bekræftet sygdomsprogression efter initiering af 1 eller 2 linjer IMT.
  Tidligere cytotoksisk behandling for fremskreden sygdom er ikke tilladt.
  BRAF inhiberende behandling kan accepteres før immunterapi hvis dette er klinisk indicieret.
  CTLA-4-inhiberede behandling kan acceptere som tidligere behandlingslinje eller i kombination med anti-PD-1 behandling
• Fase 1b: Ingen restriktioner for tidligere behandling
• HLA-A*0201 positiv
• Performance status 0-1
• Forventet levetid > 3 måneder
• Fase 2 kohorter: Målbar sygdom jf. RECIST 1.1
  Fase 1b: Evaluerbar sygdom
• Fase 2 kohorter: Sygdomslæssion egnet for bioptering og kandidat til biopsi jf. lokale guidelines
• Hvis tidligere behandlet med immunterapi skal følgende opfyldes:
  - Ingen immunrelaterede bivirkninger, som var årsag til permanent ophør med tidligere immunterapi i det seneste behandlingsregime
  - Alle immunrelaterede bivirkninger under tidligere behandling med immunterapi skal have bedret til ≤ grad 1
  - Må ikke have oplevet grad ≥ 3 immunrelateret bivirkninger inden for de seneste 16 uger eller nogen grad 4 livstruende bivirkninger (uanset varighed) eller neurologiske eller okkulære bivirkninger af nogen grad under tidligere behandling med immunterapi
  (patienter med endokrine bivirkninger af alle grader kan accepteres hvis de er vedvarende stabile på relevant behandling, men der må ikke være adrenerg krise i anamnesen og de skal være asymptomatiske)
  - Patienter, der modtager kronisk behandling med kortikosteroider for tidligere bivirkninger, eller patienter, der har modtaget kronisk kortikosteroidbehandling inden for de seneste 6 måneder op til screening kan ikke inkluderes

• Ubehandlede eller symptomatiske CNS-metastaser eller CNS-metastaser, som for nuværende kræver lokalbehandling (stråleterapi eller kirurgi), eller har krævet kortikosteroidbehandling inden for de sidste 4 uger
• Anamnese med alvorlig hypersensitive reaktioner over for andre monoklonale antistoffer
• Anamnese med behandlingsrelateret interstitiel lungesygdom
• Abnormale laboratorieværdier (for specifikationer, se protokol)
• Klinisk alvorlig hjertesygdom eller nedsat hjertefunktion (for specifikationer, se protokol)
• Aktiv divertikulitis inden for de seneste 12 måneder
• Aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotisk behandling. Behandling med systemisk antibiotika skal være afsluttet før screeningen kan påbegyndes
• Kendt med HIV
• Aktiv hepatitis B eller C infektion, som kræver medicinsk intervention
• Anden malign sygdom end den, der behandles i dette forsøg
• Systemisk anti-cancer behandling inden for 2 uger op til første dosis forsøgsbehandling. For cytotoksisk behandling, som kan have forsinket toksisk effekt, samt for immunterapi skal der være gået mindst 4 uger
• Tilstedeværelse af NCI CTCAE ≥ 2 bivirkninger fra tidligere anti-cancer behandling
• Kronisk brug af kortikosteroider
• Injektion af levende vaccine mod infektionssygdomme inden for de sidste 4 uger op til opstart i forsøgsbehandling
• Større kirurgisk indgreb inden for 2 uger op til første dosis forsøgsbehandling
• Strålebehandling inden for 2 uger op til første dosis forsøgsbehandling, med undtagelse af palliativ strålebehandling mod et begrænset felt
• Brug af hæmatopoetiske kolonistimulerende faktorer ≤ 2 uger op til opstart i forsøgsbehandling (for specifikationer, se protokol)
• Aktiv autoimmun sygdom eller dokumenteret anamnese med autoimmun sygdom inden for 3 år op til screening

Arm 1
IMCgp100 med durvalumab

Arm 2
IMCgp100 med tremelimumab

Arm 3
IMCgp100 med durvalumab og tremelimumab

Arm 4
IMCgp100 monoterapi

Total: 224, heraf 10 i Danmark

• Herlev Hospital

EudraCT nr.: 2015-002971-12

Sponsorprotokol nr.: IMCgp100-201