At vurdere effektivitet og sikkerhed af alpelisib plus fulvestrant eller letrozol, baseret på tidligere endokrin behandling, hos patienter med PIK3CA mutation og avanceret brystkræft, som har haft progression under eller efter tidligere behandling.

Ikke-randomiseret, cross-over, fase II studie.

• Procentdel af deltagere, som fortsat er i live uden sygdomsprogression

• Progressionsfri overlevelse for hver kohorte
• Progressionsfri overlevelse efter næste behandling for hver kohorte
• Absolut responsrate for hver kohorte
• Klinisk benefit rate for hver kohorte
• Responsvarighed
• Absolut overlevelse for hver kohorte

• Mænd og kvinder med fremskreden (lokoregional eller metastatisk) brystkræft, der ikke kan behandles kurativt
• Både præ- og postmenopausale kvinder kan inkluderes i studiet. Menopause status er afgørende for behov for behandling med LHRH-agonister, der gives konkomitant med alpelisib og letrozol/fulvestrant.
  
  Postmenopausal status defineres som enten:
  - Forudgående bilateral ooforektomi eller
  - Alder ≥ 60 eller
  - Alder <60 og amenoré i 12 måneder eller mere (i fravær af kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariel suppression) og FSH og / eller østradiol i det postmenopausale område
  
  Præmonapausal status defineres som enten:
  - Patienten har haft sin seneste menstruation inden for de seneste 12 måneder eller
  - Hvis der har været behandlet med tamoxifen eller toremifen inden for de sidste 14 dage, skal plasma østradiol og FSH være inden for det præmenopausale område eller
  - I tilfælde af behandlingsinduceret amenoré, skal plasma østradiol og FSH være inden for det præmenopausale område
• Histologisk og/eller cytologisk verificeret ER+ og/eller PgR+ fremskreden brystkræft
• Bekræftet HER2 negativ fremskreden brystkræft
• PIK3CA mutation bekræftet ved Norvartis centrallaboratorie eller andet certificeret laboratorie, og der skal sendes tumorvæv til Novartis laboratorie til bekræftelse af mutationsstatus
• Patienten skal have:
  - Dokumenteret tumorprogression under eller efter kombinationsbehandling med CDK 4/6 inhibitor. CDK 4/6 inhibitoren skal have indgået i det seneste behandlingsregime
  - Behandling med aromatasehæmmer, som adjuverende behandling eller for metastatisk sygdom, og modtaget systemisk kemoterapi eller endokrin behandling som sidste behandlingsregime i kohorte C
  - Vedligeholdelsesbehandling, hvor dette kan gives, skal være en del af hovedbehandlingen
  - Ikke flere end 2 tidligere behandlingslinjer for fremskreden sygdom
  - Ikke flere end 1 tidligere behandling med kemoterapi for metastatisk sygdom
• Målbar sygdom jf. RECIST 1.1 eller mindst én lytisk knoglelæssion
• Performance status 0-2
• Faste plasma glukose ≤ 7,7 mmol/L og HbA1c ≤ 6,4%
• Adækvat knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion

• Kendt overfølsomhed over for alpelisib, fulvestrant eller letrozol
• Tidligere behandling med nogen form for PI3K inhibitorer
• Diagnosticeret med diabetes type 1 eller ukontrolleret diabetes type 2
• Anden konkomitant malign sygdom eller anden malign sygdom inden for de seneste 3 år op til screeningen
• Modtaget strålebehandling ≤ 4 uger (for pallierende strålebehandling mod et begrænset felt ≤ 2 uger) op til inklusionen, og har ikke fået bedring af strålerelaterede bivirkninger til mindst grad 1 eller bedre
• Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 år op til screeningen eller tidligere medicinsk anamnese med pancreatitis
• Deltagere med CNS involvering kan kun inkluderes såfremt de opfylder alle følgende kriterer:
  - Mindst 4 uger siden afsluttet behandling (inklusiv strålebehandling og/eller kirurgi) op til opstart i forsøgsbehandlingen
  - Klinisk stabil CNS tumor på tidspunktet for screeningen, som har været ubehandlet eller uden tegn til progression i mindst 4 uger efter afsluttet behandling bestemt ved klinisk undersøgelse og MR eller CT under screeningen, samt stabil, lavdosis steroid behandling de sidste 2 uger op til opstart i forsøgsbehandlingen
• Alvorligt leversvigt
• Nedsat gastrointestinal (GI) funktion eller GI sygdom, som signifikant kan ændre optagelsen af forsøgsmedicinen
• Dokumenteret pneumonitis, som er aktiv og behanlingskrævende
• Anamnese med Steven-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse
• Konkomitant brug af anden anti-cancer behandling. Alt andet anti-cancer behandling skal være afsluttet før første dag med forsøgsbehandlingen

Arm A: Tidligere behandling med CDK 4/6-inhibitor + aromatasehæmmer
Deltagere, hvis sidste behandlingslinje var med CDK 4/6-inhibitor + aromatasehæmmer behandles med
300 mg alpelisib p.o. dagligt
500 mg fulvestrant i.m. på dag 1 og 15 i serie 1 og på dag 1 i efterfølgende serier af 28 dage

Arm B: Tidligere behandling med CDK 4/6-inhibitor + fulvestrant
Deltagere, hvis sidste behandlingslinje var med CDK 4/6-inhibitor + fulvestrant behandles med
300 mg alpelisib p.o. dagligt
2,5 mg letrozol p.o. dagligt

Arm C: Tidligere behandling med kemoterapi eller endokrin behandling
Deltagere, hvis sidste behandlingslinje var med kemoterapi eller endokrin behandling behandles med
300 mg alpelisib p.o. dagligt
500 mg fulvestrant i.m. på dag 1 og 15 i serie 1 og på dag 1 i efterfølgende serier af 28 dage

Mandlige deltagere og præmenopausale kvindelige deltagere vil endvidere få goserelin 3,6 mg hver 28. dag

Total: 340, heraf ca. 12 i Danmark

• Odense Universitetshospital (Lukket)
• Rigshospitalet (Lukket)
• Vejle Sygehus - Sygehus Lillebælt

EudraCT nr.: 2016-004586-67

Clinicaltrials.gov nr.: NCT03056755