At undersøge sikkerhed og foreløbig klinisk effekt af RO7276389 alene eller i kombination med cobimetinib hos patienter med BRAF-V600 mutationspositiv, fremskreden solid tumor og BRAF-V600 mutationspositiv melanom med CNS-metastaser 

Et åbent multicenter, fase 1A/B forsøg

• Dosislimiterende toksicitet

• Bivirkninger
• Ændringer i vital- og laboratorieværdier, EKG, LVEF samt neurologiske fund 
• Objektiv responsrate
• Sygdomskontrol rate
• Responsvarighed
• Respons i hjernemetastaser jf. modificerede RESICT-MB
• Farmakokinetik

• Performance status 0-2
• Forventet levetid ≥ 3 måneder
• Dokumenteret BRAF-V600 mutation i tumor
• Tilgængelig tumorvæv
• Adækvat organfunktion
• Del 1:
  • histologisk verificeret lokalt avancerts eller metastatisk solid tumor med målbar sygdom jf. RECIST 1.1
• Del 2:
  • histologisk verificeret kutant melanom med radiologisk dokumenterede, asymptomatiske hjernemetastaser
  • stabile / i bedring symptomer fra CNS-sygdom ≥ 14 dage op til opstart af forsøgsmedicin

• Anamnese med eller nuværende leptomeningeale metastaser
• Enhver metastaser som kræver umiddelbar lokal intervention
• Ukontrollerede tumor-relaterede smerter
• Behandling med narkotiske smertestillende medicin skal være på et stabilt niveau før opstart af forsøgsmedicin
• Ascites, pleural eller perikardiel væskeansamling
• Anden aktiv malign sygdom eller tidligere malign sygdom inden for 2 år op til inklusion, med undtagelse af ductal carcinoma in situ som ikke kræver kemoterapi, lav grad cervical intraepithelial neoplasi, non-melanom hudkræft og lav grad lokal prostatacancer eller optimalt behandlet stadie 1 livmoderkræft
• Aktiv regnbue- og årehindebetændelse eller anamnese med seriøs retinopati eller retinal veneokklusion
• Nuværende eller tidligere CNS-sygdom, som ikke er relateret til deltagerens primær malign sygdom, herunder apopleksi cerebri, epilepsi, CNS-vaskulitis eller neurodegenerativ sygdom, se protokol for særlige undtagelser
• Aktiv autoimmun sygdom inden for 1 år op til inklusion
• Signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 6 måneder op til administration af forsøgsmedicin
• Systemisk anti-cancer behandling eller behandling med små molekyler, inklusiv men ikke begrænset til kemoterapi, eksperimentel behandling, hormon- og strålebehandling eller antistof-baseret behandling inden for 2 uger eller 5 halveringstider op til opstart af forsøgsmedicin
• Stereotaktisk strålebehandling eller kraniotomi inden for 1 uge op til opstart af forsøgsmedicin eller hele hjernebestråling inden for 3 måneder op til opstart af forsøgsmedicin
• Strålebehandling for viscerale metastaser inden for 1 uge op til opstart af forsøgsmedicin. Palliativ strålebehandling er tilladt
• Større kirurgisk procedure for andet end diagnostik inden for 2 uger op til opstart af forsøgsmedicin
• Rygmarvs kompression, ikke optimalt behanldlet med strålebehandling og/eller operation
• Stigende kortikosteroid dosis inden for 2 uger op til opstart af forsøgsmedicin eller nuværende dexamethason eller tilsvarende dosis > 8 mg/dag
• Samtidig behandling med CYP3A inducerende anti-epileptisk medicin under studiebehandling og i 2 uger efter sidste dosis af cobimetinib eller RO7276389
• Samtidig behandling med medicin som giver forkortet QT-interval
• Hypersensitivitet over for cobimetinib 
• Anamnese med HIV
• Akut eller kronisk hepatitis B eller C
• Kendt aktiv eller ukontrolleret infektion

Del 1a: RO7276389 monoterapi

Stigende doser af RO7276389 administreres oralt dag 1-28 i serier af 28 dage

Del 1b: RO7276389 i kombination med cobimetininb

Stigende doser af RO7276389 administreres oralt dag 1-28 i serier af 28 dage

60 mg cobimetininb administreres 1 x dagligt oralt dag 1-21 i serier af 28 dage

Ca. 292 deltager i alt, heraf 12 patienter i Danmark 

• Herlev Hospital

WP43295

2021-003426-77