At undersøge virkningen af encorafenib og cetuximab alene eller i kombination med forskellige kemoterapiregimer til behandling af patienter med metastatisk tyktarms- og endetarmskræft med BRAF V600E-mutation

Ikke-blindet, multicenter, randomiseret fase 3 forsøg

Safety lead-in studie:

• Dosis-limiterende toksiciteter (DLTs)

Fase 3 studie:

• Progressionsfri overlevelse vurderet af blindet, uafhængigt review

Safety lead-in studie:

• Bivirkninger
• Abnorme kliniske laboratorieværdier, vitale tegn og elektrokardiogrammer
• Dosis-afbrydelser, dosis-modifikationer eller ophør af behandlingen grundet bivirkninger
• Objektiv responsrate
• Varighed af respons
• Progressionsfri overlevelse vurderet af investigator
• Tid til respons
• Absolut overlevelse
• Farmakokinetik

Fase 3 studie:

• Absolut overlevelse og progressionsfri overlevelse vurderet af blindet, uafhængigt review
• Objektiv responsrate vurderet af blindet, uafhængigt review og investigator
• Varighed af respons vurderet af blindet, uafhængigt review og investigator
• Tid til respons vurderet af blindet, uafhængigt review og investigator
• Progressionsfri overlevelse vurderet af investigator
• Bivirkninger
• Abnorme kliniske laboratorieværdier, vitale tegn og elektrokardiogrammer
• Livskvalitet
• MSI-status i tumorvævet
• Sammenhæng mellem cfDNA genetiske ændringer og kliniske resultater
• Farmakokinetik

• Kropsvægt ≥ 40 kg
• Histologisk eller cytologisk verificeret stadie IV kolorektal adenokarcinom med BRAF V600E mutation
• Tilgængeligt tumorvæv
• Tidligere systemisk metastatisk behandling 
• Tidligere adjuverende eller neoadjuverende behandling, der vurderes som metastatisk behandling, hvis recidiv/metastasering ˂ 6 måneder efter afslutning af adjuverende/neoadjuverende behandling
• Målbar sygdom
• Performance status 0-1
• Adækvat organfunktion

• Tumorer, der er lokalt bekræftet eller ukendt MSI-H eller dMMR medmindre deltageren er uegnet til at modtage immun chekcpoint inhibitorer grundet andre medicinske forhold
• Aktiv bakteriel eller viral infektion (med undtagelse af HIV, hepatitis B eller hepatitis C) inden for 2 uger op til første dosis
• Symptomatiske hjernemetastaser
• Kendt anamnese med akut eller kronisk pancreatitis
• Leptomeningeal sygdom
• Anamnese med kronisk inflammatorisk tarmsygdom, der kræver medicinsk behandling (immunmodulerende eller immunsuppressiv medicin eller operation) ≤ 12 måneder op til randomisering
• Kendt DPD-mangel
• Gilbert´s syndrom eller kendt homozygot UGT1A1*28/*28 eller UGT1A1*6/*6 genotype eller dobbelt heterozygot UGT1A1*6/*28 genotype
• Kolorektal adenokarcinom med RAS mutation eller med ukendt RAS status
• Nedsat gastrointestinal funktion eller sygdom, der nedsætter evner til at absorbere forsøgsmedicin, eller nylig ændring i tarmfunktion, der tyder på nuværende eller forestående tarmobstruktion
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, inklusiv:
  
  • Anamnese med akut myokardieinfarkt, akut koronar syndrom (inklusiv ustabil angina, koronararterie bypass graft, koronar angioplastik eller stenting) ≤ 6 måneder op til randomisering
  • Hjerteinsufficiens (NYHA klasse ≥ 2) der kræver behandling
  • Anamnese med eller nuværende klinisk signifikant kardiel arytmi (inklusiv ukontrolleret atriflimren eller ukontrolleret paroksystisk supraventrikulær tarkykardi)
  • Anamnese med tromboembolisk eller cerebrovaskulær tilfælde ≤ 12 uger op til randomisering
  • QTcF-interval ≥ 480 ms eller anamnese med forlænget QT-interval-syndrom
  • Medfødt forlænget QT-interval-syndrom
• Tegn på aktiv non-infektiøs pneumonitis
• Deltagere med HIV kan deltage, hvis de opfylder følgende krav:
  • Stabil regimen af aktiv anti-retroviral terapi, som ikke er kontraindiceret
  • Ikke kræver samtidig antibiotika eller anti-svampe medicin til at forhindre mulige infektioner
  • CD4-tal ˃ 250 celler/mcL, og udetekterbar HIV viral load

Arm A: encorafenib og cetuximab
300 mg encorafenib administreres per os én gang dagligt

500 mg/m2 cetuximab administreres intravenøst hver 2. uge

Arm B: encorafenib, cetuximab og kemoterapi
300 mg encorafenib administreres per os én gang dagligt

500 mg/m2 cetuximab administreres intravenøst hver 2. uge

ENTEN
mFOLFOX6 (85 mg/m2 oxaliplatin, 400 mg/m2 calciumfolinat og 400 mg/m2 5-FU som bolus derefter 2400 mg/m2 5-FU som infusion over 46-48 timer) administreres intravenøst hver 2. uge
ELLER
FOLFIRI (180 mg/m2 irinotecan, 400 mg/m2 calciumfolinat og 400 mg/m2 5-FU som bolus derefter 2400 mg/m2 5-FU som infusion over 46-48 timer) administreres intravenøst hver 2. uge

Arm C: kemoterapi
ENTEN
mFOLFOX6 (85 mg/m2 oxaliplatin, 400 mg/m2 calciumfolinat og 400 mg/m2 5-FU som bolus derefter 2400 mg/m2 5-FU som infusion over 46-48 timer) administreres intravenøst hver 2. uge
ELLER
FOLFIRI (180 mg/m2 irinotecan, 400 mg/m2 calciumfolinat og 400 mg/m2 5-FU som bolus derefter 2400 mg/m2 5-FU som infusion over 46-48 timer og evt. valgfrit bevacizumab i henhold til ordinationsanvisningerne) administreres intravenøst hver 2. uge
ELLER
FOLFOXIRI (165 mg/m2 irinotecan, 85 mg/m2 oxaliplatin, 400 mg/m2 leucovorin, 2400 mg/m2 eller 3200 mg/m2 5-FU som infusion over 46-48 timer og evt. valgfrit bevacizumab i henhold til ordinationsanvisningerne) administreres intravenøst hver 2. uge
ELLER
CAPOX (130 mg/m2 oxaliplatin intravenøst på dag 1, 1000 mg/m2 capecitabin per os 2 gange dagligt på dag 1-14 og evt. valgfrit bevacizumab i henhold til ordinationsanvisningerne) administreres hver 3. uge

870 patienter i alt, heraf 15 i Danmark

• Herlev Hospital
• Odense Universitetshospital
• Rigshospitalet
• Vejle Sygehus - Sygehus Lillebælt
• Aalborg Universitetshospital

EudraCT: 2020-001288-99

Clinicaltrials.gov: NCT04607421

Andet protokol ID: C4221015