Nyt indblik i cellers DNA-kopiering kan bane vej for bedre kræftbehandling

Vores krop består af millioner af celler. Og af og til får vores krop brug for at lave nye celler, bl.a. for at udskifte dem, der er gamle og slidte.

Det sker, ved at vores celler deler sig, og under den proces skal de bl.a. kopiere deres DNA, så der også kommer en kopi i den nye celle.

DNA-kopieringen sker med en utrolig præcision. Hver gang cellen deler sig, skal millioner af små DNA-stykker - de såkaldte Okazaki-fragmenter - samles til en hel DNA-streng.

Hvis det ikke sker korrekt, kan der opstå skader på arvematerialet, som i sidste ende kan føre til kræft.

Et nyt internationalt studie ledet fra Københavns Universitet og Kræftens Bekæmpelses Center for Kræftforskning kaster nu lys over en vigtig spiller i denne proces, nemlig proteinet PARP1.

Kan bane vej for lægemidler

Forskerne håber, at den nye viden om PARP1’s rolle i DNA-kopieringen på længere sigt kan bruges til at udvikle nye kræftbehandlinger eller give eksisterende behandlinger mere målrettet, så patienterne får færre bivirkninger.

PARP1 er allerede kendt fra kræftbehandling. Lægemidler, der hæmmer PARP, bliver brugt til at behandle bestemte former for kræft, bl.a. brystkræft, som skyldes fejl i genet BRCA.

Hidtil har forskere dog ikke fuldt ud forstået, hvorfor hæmning af PARP1 er så effektivt til at slå kræftceller ihjel.

- Vores studie viser, hvor fintreguleret proteinet PARP1 er. Når tre bestemte positioner i proteinet blev muteret, trådte en fjerde – hidtil ukendt – position til og genskabte funktionen, siger gruppeleder og ph.d. Apolinar Maya-Mendoza fra Kræftens Bekæmpelses Center for Kræftforskning og tilføjer:

- Opdagelsen giver ny viden om, hvordan PARP1 frigøres fra DNA under kopieringen, og kan på længere sigt bane vej for nye typer lægemidler, der rammer andre dele af proteinet end de nuværende behandlinger gør.

Har nærstuderet PARP1

I den nye undersøgelse har forskerne skabt en særlig variant af PARP1, som mangler evnen til at modificere sig selv – en proces kaldet auto-modifikation – men som stadig kan udføre sine øvrige funktioner (se boks langs siden). Det gav en unik mulighed for at skille proteinet ad funktion for funktion.

Resultaterne viser, at PARP1’s auto-modifikation er helt central for at holde DNA-kopieringen i et passende tempo og sikre, at Okazaki-fragmenterne samles korrekt.

Uden denne mekanisme begynder DNA-kopieringen at gå for hurtigt. Det skaber stress i cellen og giver DNA-skader. Desuden bliver PARP1 hængende for længe på skadede DNA-steder og blokerer for, at andre reparationsfaktorer kan komme til.

- I vores studie har vi for første gang adskilt, hvordan PARP1 påvirker sig selv, fra hvordan det påvirker andre proteiner. Vi opdagede, at når auto-modifikation bliver blokeret i PARP1, får cellerne svært ved at kopiere deres DNA korrekt.

- Det giver ny indsigt i, hvorfor de lægemidler, der allerede bruges mod bryst- og æggestokkræft, virker og kan på sigt hjælpe os med at gøre dem endnu mere målrettede, siger ph.d. Jonas Elsborg fra Oxford Universitet, som har ledet det nye studie.

Forskerne opdagede også, at celler uden PARP1 auto-modifikation bliver ekstremt sårbare, hvis man samtidig hæmmer et andet protein, FEN1, som hjælper med at klippe DNA-fragmenter til. Kombinationen var dødelig for cellerne og det åbner for muligheden af en ny måde at slå kræftceller ihjel gennem at hæmme både PARP1 og FEN1.

Resultater giver dybere forståelse

Den nye undersøgelse giver en ny forståelse af, hvorfor PARP-hæmmere er så effektivt i at slå kræftceller ihjel. De virker både ved at stoppe reparationen af DNA, men også ved at fastholde PARP1 på DNA’et, så andre reparationsprocesser går i stå.

Denne nye forståelse kan hjælpe forskere med at udvikle mere præcise behandlinger både ved at forbedre eksisterende PARP-hæmmere og ved at finde nye kombinationer af lægemidler.

På længere sigt kan det betyde, at kræftpatienter får mere målrettede behandlinger med færre bivirkninger, fordi lægerne bedre kan udnytte kræftcellernes svagheder uden at skade de raske celler i samme grad.

- Resultaterne giver os en dybere forståelse af, hvordan proteinet fungerer, og kan på sigt ændre den måde, vi forstår og udnytter PARP-hæmmere i kræftbehandling, siger lektor Michael Lund Nielsen fra Københavns Universitet, en af studiets hovedforfattere.

Resultaterne er offentliggjort her: Elsborg JD. et al.: PARP1 auto-modification promotes faithful Okazaki fragment processing and limits replication fork speed. Molecular Cell. Volume 85, Issue 19, 2 October 2025, Pages 3562-3575.e10. doi: 10.1016/j.molcel.2025.09.006.