At undersøge sikkerhed og ændringer i miltvolumen under behandling med navitoclax og ruxolitinib i sammenligning med den bedste behandling, der er tilgængelig

Et randomiseret, åbent fase 3 forsøg

Reduktion i miltvolumen med mindst 35% i uge 24 fra baseline målt ved MR eller CT skanning

• Mindst 50% reduction i total symptom score (TSS) 
• Varighed af reduktion i miltvolumen
• Ændringer i træthed
• Tid til forringelse af fysisk funktion 
• Anæmi respons
• Absolut overlevelse
• Leukæmi-fri overlevelse
• Absolut klinisk respons jf. IWG kriterier
• Reduktion i graden af knoglemarvsfibrose

• Er i stand til at udfylde Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF) v.4.0 minimum 4 ud af 7 dage før randomizering
  • Har mindst 2 symptomer med score ≥ 3 eller en samlet score ≥ 12 jf. MFSAF v.4.0
• Adækvat knoglemarvsfunktion uden brug af transfusioner eller vækstfaktorer inden for 14 dage op til uge 1, dag 1
  • Trombocytter > 100 x10^9
  • Neutrofile > 1 x 10^9
• Adækvat nyre- og leverfunktion
• Dokumenteret diagnose med primær myelofibrose jf. WHO’s kriterier, post-polycytæmia vera eller post-essentiel trombocytæmi
• Intermediær-2 eller højrisiko myelofibrose jf. Dynamic International Prognostic Scoring System Plus (DIPSS+)
• Tiidligere eller nuværende behandling med en JAK2 inhibitor, ruxolitinib og opfylder ét af følgende kriterier
  • Behandling med ruxolitinib ≥ 24 uger, som blev stoppet grundet manglende miltrespons, eller tab af miltrespons eller symptomkontrol efter tidligere respons, eller blev givet på trods af relaps/refraktær status
  • Behandling med ruxolitinib < 24 uger med dokumenteret progression (for detaljer, se protokol)
• Behandling med ruxolitinib ≥ 28 dage med intolerance overfor lægemidlet, defineret som behov for blodtransfusion
• Performance status 0-2
• Splenomegali, defineret som palpabel milt ≥ 5 cm under venstre ribbenskant eller miltvolumen ≥ 450 cm3 vurderet på MR eller Ct scanning
• Er ikke kandidat til allogen stamcelletransplantation

• Strålebehandling mod milten inden for 6 måneder op til screening eller tidligere splenektomi
• Transformation til leukæmi
• Tidligere behandling med BH3-mimetika, BET-inhibitor eller tidligere brug af >1 JAK2 inhibitor eller allogen stamcelletransplantation
• Betydelig organsygdom, som kan påvirke deltagelse i studiet eller vurdering af resultater i investigators øjne (for detaljer, se protokol)
• Anden malign sygdom inden for 2 år op til screening
• Kendt HIV, hepatitis B eller C, tuberkulose
• Klinisk signifikant ukontroleret sygdom såsom systemisk infektion eller febril neutropeni
• Allergi eller overfølsomhed overfor komponenter i forsøgsmedicinen
• Klinisk signifikante EKG abnormaliteter
• Svær infektion med SARS-CoV-2
• Behandling med anden anticancerterapi inklusiv kemo-, stråle- og hormonterapi inden for 30 dage op til opstart af forsøgsmedicin
• Behandling med antikoagulantia eller lægemidler der ændrer trombocytfunktion inden for 3 dage op til opstart af forsøgsmedicin
• Behandling med biologiske lægemidler for myelofibrose inden for 30 dage op til opstart af forsøgsmedicin
• Modtaget levende vaccine inden for 4 uger op til opstart af forsøgsmedicin
• Modtaget anden forsøgsmedicin inden for 30 dage op til opstart af forsøgsmedicin

Arm A
100 mg eller 200 mg navitoclax administreres per os 1 gang dagligt

Ruxolitinib administreres per os 1 gang dagligt

Arm B
Den bedste tilgængelige behandling med en af nedenstående behandlinger:
• ruxolitinib 
• hydroxyurea
• PEG-interferon-α2
• anden behandling f.eks. danazol eller fedratinib

i alt 330 patienter, herunder 8-10 i Danmark

• Sjællands Universitetshospital - Roskilde
• Aalborg Universitetshospital

EudraCT nr.: 2020-000557-27
Sponsor protokolnr.: M20-178