At finde maksimalt tolereret dosis og anbefalet fase 2 dosis for xentuzumab i kombination med abemaciclib med eller uden hormonterapi (letrozol, anastrol og fulvestrant). I ekspansionskohorterne er formålet at vurdere anti-tumor aktiviteten af xentuzumab i kombination med abemaciclib hos patienter med ikke-småcellet lungekræft (kohorte E).

Hvis data er lovende åbnes evt. en kohorte F, for at vurdere anti-tumor aktiviteten af xentuzumab i kombination med abemaciclib og fulvestrant hos patienter med lokal fremskreden eller metastatisk ER-positiv brystkræft, som har haft progression efter behandling med aromatasehæmmer og CDK4/6 hæmmer.

Kohorte D1 og D2 skal vurdere anti-tumor effekten af xentuzumab i kombination med abemaciclib og fulvestrant hos patienter med lokal fremskreden eller metastatisk ER-positiv brystkræft, som har haft progression efter tidligere endokrin behandling. Kohorte D1 inkluderer patienter med viscerale metastaser og kohorte D2 inkluderer patienter med non-viscerale metastaser.

Ikke-randomiseret, paraleldesignet fase 1b studie

• Kohorte A, B,C og D: Maksimalt tolereret dosis
• Kohorte A, B,C og D: Antal patienter med dosis limiterende toksiciteter ved maksimalt tolereret dosis
• Kohorte E og F: Objektivt respons
• Kohorte D1 og D2: Progressionsfri overlevelse

• Kohorte E, F, D1 og D2: Sygdomskontrol
• Kohorte E, F, D1 og D2: Tid til objektivt respons
• Kohorte E, F, D1 og D2: Varighed af objektivt respons
• Kohorte E, F, D1 og D2: Varighed af sygdomskontrol
• Kohorte E, F, D1 og D2: Progressionsfri overlevelse
• Kohorte D1 og D2: Objektivt respons

Kohorte A (solide tumorer):

• Forventet levetid > 3 måneder
• Ikke flere tilgængelige standardbehandlinger
• Histologisk eller cytologisk verificeret diagnose med fremskreden og/eller metastatisk, målbar eller evaluerbar, ikke-resektabel solid tumor
• Kan indtage medicin p.o.
• Performance status 0-1

Kohorte B, C, D og F (brystkræft):

• Kohorte F: Postmenopausal patient med lokal fremskreden eller metastatisk ER-positiv brystkræft og refraktær til behandling med aromatasehæmmere og CDK4/6 inhibitorer
• Kohorte B, C, D og F skal være egnet til den respektive tilhørende antihormonbehandling (letrozol, anastrozol eller fulvestrant). For kohorte B og C er tidligere behandling med fulvestrant eller exemestan tilladt. For kohorte D og F er tidligere behandling med non-steroid aromatasehæmmere (anastrozol, letrozol) eller exemestan tilladt
• Mindst én læssion (målbar eller ikke-målbar), som kan vurderes præcist med MR eller CT eller PET-CT ved baseline, og som er egnet til præcist gentagen vurdering. I kohorte F skal patienterne have mindst én målbar læssion
• Tidligere adjuverende og neoadjuverende kemoterapi er tilladt. 0-2 tidligere linjer kemoterapi for metastatisk sygdom er tilladt
• HER2 negativ brystkræft
• ER-positiv brystkræft
• Histologisk eller cytologisk verificeret brystkræft med evidens for lokal fremskreden sygdom, der ikke kan opereres kurativt eller metastatisk sygdom
• Postmenopausal status grundet enten kirurgisk/naturlig menopause eller medicinsk ovariel suppression (initieret mindst 28 dage op til serie 1 dag 1) med GnRH agonist som goserelin eller stråle-induceret ovariel suppression
• Kan indtage medicin p.o.
• Performance status 0-1

Kohorte E (ikke-småcellet lungekræft):

• Performance status 0-1
• Kan indtage medicin p.o.
• Histologisk eller cytologisk verificeret stadie IV ikke-småcellet lungekræft
• Skal have haft progression efter platinbaseret kemoterapi OG immunterapi (med mindre patienten ikke har været kandidat til behandlingen) OG have modtaget maksimalt 2 andre linjer kemoterapi for fremskreden og/eller metastatisk sygdom (med mindre patienten ikke har været egnet til behandlingen)
  Tidligere behandling med EGFR-TKI og ALK inhibitor er obligatorisk for deltagere hvis tumor har EGFR aktiverende mutationer eller ALK translokationer. Tidligere targeterende behandling og neoadjuverende /adjuverende behandling er tilladt.
• Adækvat organfunktion
• Målbar sygdom jf. RECIST 1.1

Kohorte A, B, C, D, E og F:

• Dokumenteret aktiv eller mistænkt anden malign sygdom eller anamnese med anden malign sygdom inden for 3 år op til screeningen
• Tidligere behandling i dette studie
• Deltagelse i et andet studie med forsøgsbehandling, eller mindre end 21 dage siden afslutning af deltagelse i andet studie med forsøgsbehandling
• Kronisk alkohol eller stofmisbrug
• Tidligere anti-cancer kemoterapi, biologisk behandling eller strålebehandling, androgener, talidomid, andre anti-cancer lægemidler eller forsøgsbehandling inden for 21 dage (14 dage for non-myelosuppressive lægemidler og 4 uger for immunterapi) op til opstart i forsøgsbehandlingen
• Tidligere behandling med anti-CDK lægemidler (undtagen kohorte F)
• Tidligere strålebehandling mod ≥ 25% af knoglemarven uanset hvornår dette er givet
• Manglende bedring af behandlingsrelateret toksicitet efter tidligere behandlinger til > grad 1
• Tidligere behandling med IGF-1R targeterende lægemidler
• Kendte aktive eller ukontrollerede CNS-metastaser, carcinomatøs meningitis eller leptomeningeal sygdom.
• Alvorlig eller ukontrolleret konkommitant systemisk sygdom
• Inadækvat knoglemarvs- eller organfunktion
• Præeksisterende renal sygdom
• Refraktær kvalme og opkastninger, kronisk GI sygdom, manglende evne til at indtage medicin per os eller tidligere signifikant tarmresektion, der kan hindre optagelsen af abemaciclib
• Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive indholdsstoffer i forsøgsmedicin
• Type 1 diabetes eller ukontrolleret type 2 diabetes
• Fremskreden eller metastatisk, symptomatisk, visceral spredning, som er i risiko for livstruende komplikationer på kort sigt
• Tidligere hæmatopoetisk stamcelle eller knoglemarvstransplantation
• Anamnese med følgende tilstande: synkope af uforklaret eller kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi eller pludseligt hjertestop. Patienter med kontrolleret atrieflimmer i > 30 dage op til opstart i forsøgsbehandlingen kan indkluderes
• EPO, G-CSF og GM-CSF er ikke tilladt inden for 2 uger op til inklusion i studiet
• Større kirurgisk indgreb (undtagen biopsitagning) < 28 dage op til første dosis forsøgsmedicin, eller planlagt større kirurgisk indgreb under deltagelse i studiet
• Aktiv bakteriel, svampe eller viral infektion
• Hyperglykæmi ≥ grad 2
• Behov for behandling med CYP3A4 inhibitorer/inducere
• Diarre ≥ 2

Kohorte A: Xentuzumab + Abemaciclib (dosis 1)
Xentuzumb administreres i.v. ugentligt i en fastlagt dosis
Abemaciclib administreres p.o. to gange dagligt på dag 1-28 i serier af 28 dage

Kohorte B: Xentuzumab + Abemaciclib + Letrozol (dosis 2)
Xentuzumb administreres i.v. ugentligt i en fastlagt dosis
Abemaciclib administreres p.o. to gange dagligt på dag 1-28 i serier af 28 dage
Letrozol administreres dagligt

Kohorte C: Xentuzumab + Abemaciclib + Anastrozol (dosis 3)
Xentuzumb administreres i.v. ugentligt i en fastlagt dosis
Abemaciclib administreres p.o. to gange dagligt på dag 1-28 i serier af 28 dage
Anastrozol administreres dagligt

Kohorte D: Xentuzumab + Abemaciclib + Fulvestrant (dosis 4)
Xentuzumb administreres i.v. ugentligt i en fastlagt dosis
Abemaciclib administreres p.o. to gange dagligt på dag 1-28 i serier af 28 dage
Fulvestrant administreres i.m. månedligt med yderligere én dosis givet to uger efter første dosis

Kohorte E: Xentuzumab + Abemaciclib (dosis 1)
Xentuzumb administreres i.v. ugentligt i en fastlagt dosis
Abemaciclib administreres p.o. to gange dagligt på dag 1-28 i serier af 28 dage

Kohorte F: Xentuzumab + Abemaciclib + Fulvestrant (dosis 4)
Xentuzumb administreres i.v. ugentligt i en fastlagt dosis
Abemaciclib administreres p.o. to gange dagligt på dag 1-28 i serier af 28 dage
Fulvestrant administreres i.m. månedligt med yderligere én dosis givet to uger efter første dosis

Kohorte D1: Xentuzumab + Abemaciclib + Fulvestrant (dosis 4)
Xentuzumb administreres i.v. ugentligt i en fastlagt dosis
Abemaciclib administreres p.o. to gange dagligt på dag 1-28 i serier af 28 dage
Fulvestrant administreres i.m. månedligt med yderligere én dosis givet to uger efter første dosis

Kohorte D2: Xentuzumab + Abemaciclib + Fulvestrant (dosis 4)
Xentuzumb administreres i.v. ugentligt i en fastlagt dosis
Abemaciclib administreres p.o. to gange dagligt på dag 1-28 i serier af 28 dage
Fulvestrant administreres i.m. månedligt med yderligere én dosis givet to uger efter første dosis

Total: 148

• Herlev Hospital
• Rigshospitalet

EudraCT nr.: 2016-003142-85

Clinicaltrials.gov nr.: NCT03099174