At øge viden om maksimalt tolerable dosis og effekt af Crizotinib til patienter med ALK-pathway muterede tumorer

• Arm 1: At fastlægge Crizotinib dosis for fase 2 studie af vinblastine i kombination med crizotinib til recidiveret/refraktær storcellet anaplastisk lymfom med ALK translokation
• Arm 2: At fastlægge Crizotinib dosis for fase 2 studie af temsirolimus i kombination med crizotinib til recidiveret/refraktær storcellet anaplastisk lymfom med ALK translokation
• Stratum 3: At fastlægge sikkerhed og præliminær aktivitet af crizotinib som monoterapi til patienter med ALK/ROS1/MET muteret kræft

• At undersøge den præliminære aktivitet af crizotinib i kombination med standard reccidivbehandling til patienter med storcellet anaplastisk lymfom, eller crizotinib i kombination med temsirolimus til refraktær/recidiveret neuroblastom eller rabdomyosarkom
• At undersøge farmakokinetik ved crizotininb monoterapi samt crizotinib i kombination med
  vinblastine eller temsirolimus, herunde potentielle lægemiddel interaktioner
• At kortlægge varigheden af respons, tid til sygdomsprogression, progressions-fri overlevelse og generel overlevelse

Inklusionskriterier varierer mellem de 3 studiearme

• Histo- eller cytologisk verificeret recidiveret eller refraktær storcellet anaplastisk lymfom, sarkom eller neuroblastom. Relevante mutationer i tumor (se protokol) ved molekylære undersøgelser
• Alder 1-21 år
• Lansky eller Karnofsky score på mindst 60%
• Normal organfunktion (se protokol)
• Forventet livslængde på mindst 12 uger

• Ikke kontrolleret spredning til centralnervesystemet
• Samtidig mehandling med lægemidler der øger risikoen for forlænget QT eller inducerer levermetabolisering via CYP3A4
• Graviditet eller amning

Arm 1 (storcellet anaplastisk lymfom) undersøges Crizotinib (2 gange dagligt peroral) i kombination med den maksimalt tolerable dosis vinblastin, der gives 1 gang ugentligt intravenøst. Startdosis af vinblastin er 4.5 mg/kvm – med dosisjustering til en dosis på 3-6 mg/kvm (dosisjustering fremgår af protokollen).

Arm 2 (neuroblastom og rabdomyosarkom) stratum justeres dosis af Crizotinib-dosis med en startdosis på 150 mg/kvm 2 gange dagligt – hvor dosis justeres til en slutdosis (afhængigt af tolerancen) på 100-280 mg/kvm givet 2 gange dagligt. Behandlingen gives i kombination med temsirolimus (gives 1 gang ugentligt i en fast dosis).

Arm 3 er der ikke dosis-eskalering. Her undersøges effekten af monoterapi med crizotinib ved tumorer der bærer mutationer der burde gøre dem følsomme for Crizotinib.
Dosisbegrænsende toksicitet fremgår af protokollen iht CTCAE version 4.03 kriterier.

Op mod 94 patienter afhængigt af tolerancen for Crizotinib dosisøgning

• Afdeling uden for Danmark
• Rigshospitalet

EudraCT nr.: 2015-005437-53