At vurdere effekt og sikkerhed af VRd efterfulgt af CAR-T-celler (cilta-cel) sammenlignet med VRd efterfulgt af Rd-behandling hos forsøgsdeltagere med nydiagnosticeret myelomatose 

Randomiseret, ublindet, fase III studie

• Progressionsfri overlevelse

• Vedvarende minimal restsygdom (MRD) negativ komplet respons
• Absolut overlevelse
• Komplet respons
• Tid til efterfølgende anti-myoloma behandling
• Progressionsfri overlevelse ved 2. linje behandling
• Bivirkninger og laboratorieværdier
• Farmakokinetik 
• Tilstedeværelse af anti-cilta-cel antistoffer
• Tilstedeværelse af replikations-kompetent lentivirus
• Livskvalitet
• Patienrapporterede oplysninger (PRO)
• Tid til forværring af symptomer og generelt helbred

• Diagnosticeret med myelomatose
• Målbar sygdom defineret som:
  - Serum monokonklonal paraprotein (M-protein) niveau ≥ 1.0 g/dL eller urin M-protein niveau ≥200 mg/24 timer ELLER
  - Fri let kæde myelomatose hos patienter hvor sygdommen kun kan måles som serum frie lette kæder (FLC) niveauer: serum Ig frie lette kæder ≥ 10 mg/dL og abnormal serum Ig kappa/lambda FLC-ratio
• Ikke kandidat til høj-dosis kemoterapi med autolog stamcelletransplantation (ASCT) (se protokol for detaljer)
• ECOG performance status 0-1
• Adækvat hæmatologisk, lever og nyrefunktion 
• Villig og i stand til at efterleve forsøgets retningslinjer

• Skrøbelighedsindex ≥ 2 vurderet ved Myeloma Geriatric Assessment score
• Anden aktiv malign sygdom (for undtagelser se protokol)
• Perifer neuropati eller neuropatiske smerter ≥ grad 2
• Følgende kardielle tilstande:
  - Hjerteinsufficiens NYHA klasse III eller IV
  - Myokardieinfarkt eller koronar arterie bypass ≤ 6 måneder før deltagelse i forsøget
  - Anamnese med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller uforklarlig synkope
  - Anamnese med alvorlig non-iskæmisk kardiomyopati
  - LVEF ˂ 45%
• Anamnese med eller aktiv CNS involvering eller udviser kliniske tegn på meningeal involvering
• Apopleksi cerebri eller krampeanfald inden for 6 måneder op til inklusion
• Plasmacelle leukæmi ved screening, Waldenströms makroglobulinæmi, POEMS syndrom eller primær amyloidose
• Seropositiv for HIV
• Vaccineret med levende, svækket vaccine inden for 4 uger op til første dosis af forsøgsmedicinen
• Aktiv hepatitis B infektion
• Anamnese med eller aktiv hepatitis C infektion
• Kræver kontinuerlig ilttilskud
• Kontraindikationer, livstruende allergier, hypersensitivitet eller intolerance for forsøgsstofferne eller deres hjælpestoffer (inkl. boron, mannitol og dimethyl sulfoxid)
• Alvorlig medicinsk lidelse såsom:
  - Aktiv viral eller bakteriel infektion, der kræver systemisk antimikrobiel behandling, eller ukontrolleret systemisk svampeinfektion
  - Aktiv autoimmun sygdom
  - Klinisk tegn på demens eller ændret mental status
  - Anamnese med Parkinson’s eller anden neurodegenerativ sygdom
• Tidligere behandling med CAR-T terapi
• Tidligere behandling målrettet B-celle modning antigen (BCMA)
• Tidligere behandling for myelomatose eller begyndende myelom undtagen kort behandling med kortikosteroider (se protokol for detaljer) eller maks 1 VRd behandling før opstart af dette forsøg
• Modtaget stærk cytochrom P450 (CYP) 3A4 inducer inden for 5 halveringstider eller VRd induktionsterapi
• Modtaget anden forsøgsmedicin inden for 15 dage op til opstart af forsøgsmedicin i dette forsøg
• Nuværende deltagelse i et andet klinisk forsøg
• Større operation inden for 2 uger op til opstart af forsøgsmedicin eller planlagt operation under forsøget

Alle patienter får først 5-6 behandlingsserier af VRd efter samme behandlingsmønster som beskrevet for hver af de to arme.

Herefter foretages randomisering til arm A eller arm B:

Arm A: VRd + Rd
VRd administreres i 2 serier af 21 dage. VRd består af:
- 1,3 mg/m2 bortezomib administreres subkutant på dag 1, 4, 8 og 11 i hver serie
- 25 mg lenalidomid administreres per os på dag 1-14 i hver serie
- 25 mg dexamethason administreres per os på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 og 12 i hver serie

Herefter modtager patienterne Rd-behandling bestående af:
- 25 mg lenalidomid administreret per os på dag 1-21 i serier af 28 dage
- 40 mg dexamethason adminstreret per os på dag 1, 8, 15 og 22 i serier af 28 dage

Arm B: VRd + cita-cel
Aferese efterfulgt af 2 serier af 21 dage med VRd bestående af følgende:
- 1,3 mg/m2 bortezomib administreres subkutant på dag 1, 4, 8 og 11 i hver serie.
- 25 mg lenalidomid administreres per os på dag 1-14 i hver serie
- 20 mg dexamethason administreres per os på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 og 12 i hver serie
Herefter modtager patienterne konditioneringsbehandling dagligt i 3 dage bestående af:
- 300 mg/m2 cyclofosfamid administreret intravenøst
- 30 mg/m2 fludarabin administreret intravenøst
Efter konditioneringsbehandling får patienterne cilta-cel (0,75x106 CAR-T celler/kg)

I alt 650 patienter, heraf 14 i Danmark

• Odense Universitetshospital
• Rigshospitalet (Lukket)
• Aarhus Universitetshospital

EudraCT: 2021-001242-35

Clinicaltrials.gov: NCT04923893