At undersøge sikkerheden af BTRC4017A i forskellige doser givet i kombination med trastuzumab til patienter med HER2 positive kræftsygdomme

Ikke-blindet, dosis-eskalerende fase 1a/b studie

• Sikkerhed og tolerabilitet 
  • dosis limiterende toksicitet
  • bivirkninger
  • vitale tegn
  • LVEF
  • kliniske laboratorieværdier
  • dosisintensitet
• Maksimalt toleret dosis af BTRC4017A (alene eller i kombination med trastuzumab)

• Farmakokinetik
• Objektiv respons
• Varighed af respons
• Anti-lægemiddel antistoffer

• Perfomance status 0-1
• Forventet levetid ≥ 12 uger
• Målbar sygdom jf. RECIST 1.1
• Adækvat hæmatologisk og organ funktion
• Akut, klinisk signifikant behandlingsrelateret toksicitet (undtagen alopecia eller anæmi) fra tidligere behandling forbedret til grad ≤ 1
• LVEF ≥ 50%
• Tilgængeligt arkiveret tumorvæv

Specifikt for HER2-positiv brystkræft:

• histologisk eller cytologisk verificeret invasiv inoperabel, lokalt avanceret brystkræft, som tidligere blev behandlet med flere modaliteter eller metastatisk brystkræft
• HER2-positiv brystkræft
• lokalt avanceret eller metastatisk brystkræft, der er recidiverende eller er resistent til standardbehandling eller der findes ikke mere tilgængelig standardbehandling eller standardbehandling er kontaindiceret
• progression er kommet under eller efter den sidste behandling

Specifikt for HER2-positiv gastrisk/gastroesofageale overgang (GEJ) kræft:

• histologisk eller cytologisk verificeret adenokarcinom i ventrikel eller GEJ med inoperabel, lokalt avanceret eller recidiverende og/eller metastatisk sygdom, som ikke egner sig til kurativ terapi
• HER2-positiv tumor (primær tumor eller metastaser)
• Tidligere behandling med trastuzumab, cisplatin (eller carboplatin eller oxaliplatin eller forsøgs-platinum agent) og 5-fluorouracil (5-FU)/capecitabin
• Progression efter minimum én tidligere standardbehandling, eller hvor standardbehandling er ineffektiv eller intolerabel, eller som vurderes uegnet, eller hvor klinisk studie eller forsøgsmedicin vurderes som acceptabel behandlingsmulighed

Specifikt for HER2-lav brystkræft:

• histologisk eller cytologisk verificeret invasiv inoperabel, lokalt avanceret brystkræft, som tidligere blev behandlet med flere modaliteter eller metastatisk brystkræft
• HER2-lav brystkræft
• progression er kommet under eller efter den sidste behandling

Specifikt for HER2-lav gastrisk/gastroesofageale overgang (GEJ) kræft:

• histologisk eller cytologisk verificeret adenokarcinom i ventrikel eller GEJ med inoperabel, lokalt avanceret eller recidiverende og/eller metastatisk sygdom, som ikke egner sig til kurativ terapi
• HER2-lav tumor (primær tumor eller metastaser)
• Progression efter minimum én tidligere standardbehandling, eller hvor standardbehandling er ineffektiv eller intolerabel, eller som vurderes uegnet, eller hvor klinisk studie eller forsøgsmedicin vurderes som acceptabel behandlingsmulighed

Specifikt for HER2-positive solide tumorer:

• HER2-positiv tumor (primær tumor eller metastaser)
• Lokalt avanceret, recidiverende eller metastatisk, uhelbredelig malign sygdom med progression efter mindst én standardbehandling, eller hvor standardbehandling er ineffektiv eller intolerabel, eller som vurderes uegnet, eller hvor klinisk studie eller forsøgsmedicin vurderes som acceptabel behandlingsmulighed

• Signifikant kardiopulmonal dysfunktion (for detaljer, se protokol)
• Kendt klinisk signifikant leversygdom inklusiv aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis, cirrose eller arvelig lever sygdom eller nuværende alkoholmisbrug
• Aktiv bakteriel, viral, svampe, mykobakteriel, parasit eller anden infektion, der har krævet behandling med antibiotika eller hospitalsindlæggelse inden for 4 uger op til første BTRC4017A infusion
• Kendt eller formodet EBV infektion
• Akut eller kronisk hepatitis B eller hepatitis C virus infektion
• HIV seropositiv
• Administration af levende, svækkede vaccine inden for 4 uger op til første BTRC4017A infusion
• Ukontrolleret type 2 diabetes mellitus
• Større operation inden for 28 dage op til opstart af forsøgsbehandling
• Anden sygdom eller metabolisk dysfunktion, der kan påvirke forsøgsresultater eller patientens risiko for komplikationer til forsøgsbehandling
• Anamnese med eller risiko for ventrikulær arytmi
• QT-interval > 470 ms
• Nuværende behandling med medicin, der forlænger QT-interval
• Anamnese med permanent ophør af tidligere HER2-målrettet terapi grundet toksicitet
• Tidligere behandling med HER2 T-celle afhængig bispecifik antistof immunterapi
• Tidligere behandling med anti-cancer monoklonalt antistof, radioimmunokonjugat eller antistof-drug konjugat inden for 4 uger op til første BTRC4017A infusion
• Strålebehandling, kemoterapi, hormonbehandling eller anden anti-cancer behandling inden for 4 uger eller 5 halveringstider (hvad end der er kortest) op til første BTRC4017A infusion
• Tidligere behandling med følgende kumulative doser af antracykliner:
  - Doxorubicin ˃ 500 mg/m2
  - Liposomal doxorubicin ˃ 500 mg/m2
  - Epirubicin ˃ 720 mg/m2
  - Mitoxantrone ˃ 120 mg/m2
  - Idarubicin ˃ 90 mg/m2
• Tidligere behandling med systemisk immunoterapeutisk agent, inklusiv men ikke begrænset til cytokin terapi og anti-CTLA4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer inden for 4 uger eller 5 halveringstider (hvad end der er kortest) op til første dosis af BTRC4017A
• Anamnese med alvorlig allergisk, anafylaktisk eller anden hypersensitiv reaktion på chimeriske eller humaniserede antistoffer
• Primær CNS malignitet, ubehandlede CNS metastaser eller aktive CNS metastaser (i progression eller som kræver kortikosteroider for symptomatisk kontrol)
• Leptomeningeal sygdom
• Symptomatisk pleuraleffusion, perikardieeffusion eller ascites
• Anamnese med anden malign sygdom, der vurderes at kunne påvirke forsøget
• Ukontrolleret hypercalcæmi
• Ubehandlet rygmarvskompression
• Anamnese med autoimmmun sygdom
• Systemisk immunosuppressiv behandling inden for 2 uger op til dag 1, serie 1
• Anamnese med idiopatisk pulmonal fibrose, pneumonitis, organiseret pneumoni eller bevis for aktiv pneumonitis ved screening
• Tidligere allogen stamcelletransplantation eller solid organtransplantation

Trastazumab administreres i.v. på dag 1 i serier af 21 dage

BTRC4017A administreres i.v. i serier af 21 dage:

• Serie 1: administrering på dag 1, 8 og evt. 15
• Serie 2-17: administrering på dag 1

Op til 17 serier af behandling

I alt ca. 213-521 patienter, heraf ca. 20 personer i Danmark

Dosiseskalering: ca. 138-396 patienter
Dosisudvidelse: ca. 75-125 patienter

• Herlev Hospital (Lukket)
• Rigshospitalet

Clinicaltrials.gov: NCT03448042

EudraCT: 2019-004596-39