At undersøge effektivitet og sikkerhed af capivasertib i kombination med fulvestrant og palbociclib hos patienter med endokrinresistent lokalt avanceret (inoperabel) eller metastatisk HR+/HER2- brystkræft

Et fase 1b samt randomiseret fase 3 forsøg

Fase 1b

• Dosis limiterende toksicitet (DLT)
• Bivirkninger
• Maksimalt toleret dosis (MTD)

Fase 3

• Progressionsfri overlevelse

Fase 1b

• Farmakokinetik
• Absolut responsrate
• Klinisk benefit rate
• Responsvarighed
• Progressionsfri overlevelse

Fase 3

• Absolut overlevelse
• Progressionsfri overlevelse hos patienter med PIK3CA, AKT1 og/eller PTEN-mutation
• Progressionsfri overlevelse under næste behandlingslinje
• Objektiv responsrate
• Responsvarighed
• Klinisk benefit rate efter 24 uger
• Livskvalitet
• Bivirkninger

• Mand og præ- og postmenopausale kvinder
• Histologisk verificeret HR+/HER2- brystkræft vurderet ud fra seneste tumorbiopsi. For at opfylde kriterierne for HR+ sygdom skal tumorvævet udtrykke østrogenreceptor med eller uden co-ekspression af progesteronreceptor
• Metastatisk eller lokalt fremskreden brystkræft med radiologisk eller klinisk tegn på recidiv eller progression. Lokalt fremskreden brystkræft må ikke være egnet til kurativt intenderet behandling
• Adækvat organ og knoglemarvsfunktion. Krav til blodprøver kan ikke opnås ved hjælp af transfusioner, infusioner eller vækstfaktor administreret inden for 14 dage op til forsøgsstart
• Egnet til behandling med palbociclib og fulvestrant
• Er i stand til at synke medicin
• Performance status 0-1
• Forventet restlevetid over 12 uger
• Fase 1b:
  - målbår eller ikke-målbar sygdom
  - deltagere som har modtaget mindst 1 tidligere endokrin behandling kan deltage i studiet
  - deltagere som har modtaget maksimalt 2 tidligere behandlingslinjer med kemoterapi kan deltage i studiet
  - tidligere behandling med CDK4/6-hæmmere i enhver sammenhæng er tilladt undtaget tilfælde hvor behandling med CDK4/6-hæmmere blev seponeret pga toksicitet
  - det er tilladt at have modtaget behandling med SERDs, allosteriske mTOR-hæmmere, PI3K-hæmmere og AKT-hæmmere
  - tilgængeligt tumorvæv
• Fase 3:
  - radiologisk tegn på recidiv under eller inden for 12 måneder efter afsluttet neo/adjuverende endokrin behandling eller progression under endokrin behandling
  - mindst 1 målbar læsion eller 1 lytisk eller lytisk/skleroserende knoglemetastase
  - tilgængeligt tumorvæv

• Anamnase med anden primær malign sygdom undtaget kræft behandlet med kurativ sigte og uden aktiv sygdom inden for 5 år op til opstart af forsøgsmedicin (for undtagelser, se protokol)
• Strålebehandling med et stort felt inden for 4 uger op til opstart af forsøgsmedicin eller palliativ strålebehandling med et lille felt inden for 2 uger op til opstart af forsøgsmedicin. Patienter som har modtaget strålebehandling på >25 % af knoglemarven kan ikke deltage ligemeget hvornår denne behandling er modtaget
• Større kirurgi eller større traume inden for 4 uger op til opstart af forsøgsmedicin
• Persisterende toksicitet > grad 1 forårsaget af tidligere kræftbehandling (for undtagelser, se protokol)
• Rygmarvskompression, hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser medmindre disse er asymptomatiske, behandlede, stabile og ikke kræver steroidbehandling inden for 4 uger op til opstart af forsøgsmedicin
• Kardiovaskulær sygdomr: forlænget QTc interval (> 470 ms), klinisk signifikant arytmi, hjertekirurgi/intervention inden for de sidste 6 måneder, NYHA grad ≥ 2, ukontrolleret hypotension, EF <50 %.
• Symptomatisk eller behandlingskrævende arytmi
• Patienter med diabetes type 1 eller 2 der er insulinkrævende eller HbA1c ≥ 8.0 %
• Kvalme og opkastninger, malabsorptionssyndrom, kronisk mavetarmsygdom, ikke i stand til at synke piller, tidligere klinisk signifikant tarmresektion eller anden sygdom som forhindrer adækvat absorption, distribution, metabolisme og ekskretion af forsøgslægemidlet
• Kendt med koagulationsforstyrrelser såsom blødningsdiatese eller behandling med antikoagulanter
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller organtransplantation
• Kendt immundefekt
• Kendt med aktiv infektion såsom HIV eller tuberkulose
• Overfølsomhed for aktive eller inaktive komponenter af forsøgslægemidlerne
• Demens, ændret bevidsthedsniveau eller mentaltilstand
• Lungesygdom: pneumonitis, interstitiel lungesygdom eller idiopatisk pulmonær fibrose, cystisk fibrose, aspergillose eller anden anamnase med oppurtunistiske infektioner
• Anden samtidig behandling der forlænger QT-interval
• Tidligere behandling med følgende lægemidler: nitrosurea eller mitomycin C inden for 6 uger op til opstart af forsøgsmedicin, anden kemoterapi, immunterapi, immunsupprimerende behandling eller anden anticancerbehandling inden for 3 uger eller 5 halveringstider op til opstart af forsøgsmedicin. Potente hæmmere eller induktorer af cytokrom P450 (CYP)3A4 inden for 2 uger op til opstart af forsøgsmedicin
• Deltagelse i andre kliniske studier med intervention inden for de sidste 30 dage op til opstart af forsøgsmedicin
• Tidligere deltagelse i dette forsøg
• Fase 3:
  - tidligere behandling med CDK4/6 hæmmere for metastatisk sygdom
  - tidligere behandling med SERD
  - tidligere behandling med systemiske AKT, PI3K og mTOR hæmmere

Fase 1b: capivasertib plus palbociclib og fulvestrant
200-400 mg capivasertib administreres p.o. 2 x dagligt på dag 1-4 i serier af 28 dage
75-125 mg palbociclib administreres p.o..1 x dagligt på dag 1-21 i serier af 28 dage
500 mg fulvestrant administreres i.m. på dag 1 i serier af 28 dage. I 1. serie gives fulvestrant også på dag 14

Fase 3:
Arm1: capivasertib plus palbociclib og fulvestrant
400 mg capivasertib administreres p.o. 2 x dagligt på dag 1-4 i serier af 28 dage
125 mg palbociclib administreres p.o. 1 x dagligt på dag 1-21 i serier af 28 dage
500 mg fulvestrant administreres i.m. på dag 1 i serier af 28 dage. I 1. serie gives fulvestrant også på dag 14

Arm 2: placebo plus palbociclib og fulvestrant
placebo administreres p.o. 2 x dagligt på dag 1-4 i serier af 28 dage
125 mg palbociclib administreres p.o. 1 x dagligt på dag 1-21 i serier af 28 dage
500 mg fulvestrant administreres i.m. på dag 1 i serier af 28 dage. I 1. serie gives fulvestrant også på dag 14

700 patienter. I fase 1b - ca. 80 patienter, hvoraf ca. 2 patienter i Danmark.

• Odense Universitetshospital

EudraCT nr.: 2020-004637-20