At undersøge effekt og sikkerhed af forsøgsmedicinen MK-1026 (nemtabrutinib) som behandling til patienter med hæmatologiske kræftsygdomme

Åbent, fase 2 forsøg

Del 1 (dosiseskalation):

• Dosislimiterende toksiciteter (DLTs)
• Antal patienter med bivirkninger
• Ophør af forsøgsbehandling grundet bivirkninger

Del 2 (dosisekspansion):

• Objektiv responsrate

Del 1:

• Farmakokinetik
• Objektiv responsrate
• Varighed af respons

Del 2:

• Antal patienter med bivirkninger
• Ophør af forsøgsbehandling grundet bivirkninger
• Farmakokinetik
• Varighed af respons

• Performance status 0-2 inden for 7 dage op til inklusion
• Forventet restlevetid ≥ 3 måneder
• Evne til at sluge og beholde oral medicin
• Patienter som er hepatitis B overflade-antigen (HbsAg)-positive kan inkluderes hvis de har modtaget hepatitis B virus (HBV) antiviral terapi i minimum 4 uger og har udetekterbar HBV viral load ved randomisering
• Patienter med anamnese med hepatitis C virus (HCV) infektion kan inkluderes hvis HCV viral load er udetekterbar ved screening
• Adækvat organfuntkion
• Patienter som er HIV-positiv kan inkluderes hvis følgende kriterier opfyldes:
  
  • CD4-tal > 350 celler/uL ved screening
  • HIV viral load under detekterbart niveau
  • Modtaget stabilt ART regimen minimum 4 uger op til forsøgsstart

Del 1 og del 2 (kohorte A til C):

• Verificeret diagnose med kronisk lymfatisk leukæmi/småcellet lymfocytær lymfom (CLL/SLL):
  • Minimum 2 tidligere behandlingslinjer (kun del 1)
  • Del 2, kohorte A: CLL/SLL med recidiverende eller refraktær sygdom efter tidligere behandling med kovalent, irreversibel BTKi og BCL2i. Deltagere med CLL skal have modtaget eller ikke haft gavn af, været intolerante overfor eller ikke været kandidater til PI3Ki
  • Del 2, kohorte B: CLL/SLL med recidiverende eller refraktær sygdom efter minimum 1 tidligere behandlingslinje og som ikke har modtaget behandling med BTKi 
  • Del 2, kohorte C: CLL/SLL med 17p deletion eller TP53 mutation med recidiverende eller refraktær sygdom efter minimum 1 tidligere behandlingslinje
  • Aktiv sygdom
  • Ny eller arkiveret lymfeknudebiopsi ved screening

Del 2 (kohorte D til G):

• Verificeret diagnose med en af følgende:
  
  • Kohorte D: Richter’s transformation med recidiverende eller refraktær sygdom efter minimum 1 tidligere behandlingslinje
  • Kohorte E: Patologisk verificeret mantle celle lymfom med recidiverende eller refraktær sygdom efter kemo-immunterapi og kovalent irreversibel BTKi
  • Kohorte F: marginal zone lymfom med recidiverende eller refraktær sygdom efter kemo-immunterapi og kovalent irreversibel BTKi 
  • Kohorte G: follikulært lymfom med recidiverende eller refraktær sygdom efter kemo-immunterapi og immunmodulerende agenter 
• Målbar sygdom med minimum 1 læsion
• Ny eller arkiveret lymfeknudebiopsi ved screening

Del 2 (kohorte H):

• Verificeret Waldenströms makroglobulinæmi med recidiverende eller refraktær sygdom efter tidligere behandling inkl. kemo-immunterapi og kovalent irreversibel BTKi 
• Aktiv sygdom defineret som én af følgende:
  
  • Systemiske symptomer
  • Fysiske fund
  • Laboratorie abnormaliteter
  • Anden samtidig sygdom
• Målbar sygdom med minimum 1 læsion
• Frisk knoglemarvsbiopsi eller ny eller arkiveret lymfeknudebiopsi ved screening

• Aktiv HBV/HCV infektion
• Anamnese med anden malign sygdom inden for de seneste 3 år (undtagen adækvat behandlet basal celle eller pladecelle karcinom i huden, eller carcinoma in situ, som blev behandlet kurativt. Patienter med lav-risiko cancer i tidligt stadie kan muligvis deltage)
• Aktiv CNS sygdom
• Aktiv infektion der kræver behandling med antibiotika
• Anamnese med eller nuværende forhold, behandling eller laboratorie abnormaliteter, der kan påvirke resultatet af forsøget, påvirke patientens evne til at deltage i hele forsøgsperioden eller som gør, at forsøget ikke er i patientens bedste interesse
• Tidligere systemisk anti-cancer terapi inden for 5 halveringstider eller 4 uger op til forsøgsstart
• Nuværende eller tidligere deltagelse i et andet studie med forsøgsmedicin eller har brugt et forsøgsapparat inden for 4 uger op til opstart af dette forsøg
• Klinisk signifikant gastrointestinal abnormalitet som kan påvirke absorptionen
• Anamnese med alvorlig blødningsforstyrrelse
• Forlænget QT-interval eller anden signifikant EKG-abnormalitet inklusiv 2. grads AV-blok type II, 3. grads AV-blok eller bradykardi
• Nuværende behandling med ét af følgende stoffer:
  
  • CYP2C8 substrater med et snævert terapeutisk indeks (såsom paclitaxel)
  • P-gp substrater med et snævert terapeutisk indeks (såsom digoxin)
  • CYP3A stærke inducere (såsom rifampin)
• Tidligere behandling med non-kovalent, irreversibel BTK-inhibitor
• Kendt psykisk sygdom eller stofmisbrug der kan påvirke patientens evne til at efterleve forsøgets retningslinjer
• Kendt hypersensitivitet over for nemtabrutinib, dets aktive stoffer og/eller et af dets hjælpestoffer

65 mg MK-1026 administreres per os én gang dagligt

I alt ca. 420 patienter, heraf 12 danske patienter

• Odense Universitetshospital
• Sjællands Universitetshospital - Roskilde
• Aalborg Universitetshospital

EudraCT: 2020-002324-36

Clinicaltrials.gov: NCT04728893