At fastlægge den maksimalt tolererede dosis samt toksicitet ved intravenøst administreret carfilzonib

Multicenter, dosiseskalerings, enkelt-arm, ikke-randomiseret, åbent, fase 1b studie

• Sikkerhed og tolerabilitet
• Maksimalt tolereret dosis

• Farmakokinetik for Carfilzonib givet som henholdsvis monoterapi og i kombination med kemoterapi
• Frekvensen af komplet morfologisk remission med og uden normalisering af trombocyttal ved afsluttet induktionsbehandling samt generelt respons efter induktionsbehandling
• Fraktion af patienter med knoglemarvsrestsygdom mindre end henholdsvis 0.1% og 0.01% ved afsluttet induktionsbehandling
• Forekomst af toksicitet med Carfilzonib givet som henholdsvis monoterapi og i kombination med kemoterapi

• Alder mellem 1 og 21 år
• Akut lymfoblastær leukæmi med > 5% lymfoblaster i knoglemarv
• Recidiv indenfor 36 måneder fra diagnose af B-linie leukæmi, ethvert T-celle recidiv, mere end ét tidligere recidiv eller resistent sygdom efter mindst én tidligere induktionsbehandling
• Ingen betydende organtoksicitet (se protokol)
• Lansky eller Karnofsky score >50

• Overfølsomhed for de anvendte lægemidler eller tilsætningsstoffer
• Betydende organtoksicitet eller alvorlig bakteriel- eller svampeinfektion inden for de seneste 14 dage
• Aktiv graft-versus-host reaktion for transplanterede patienter
• Downs syndrom
• Antistofbehandling inden for mindre end 3 halveringstider for det pågældende stof

Alle patienter får Carfilzonib 20 mg/m2 på dag 1 (monoterapi) og derefter får patienterne Carfilzonib på dag 2, hvor første dosistrin er 20 mg/m2. Dosis dag 2 øges i nye patientgrupper til 27, 36 eller 45 mg/m2 (max dosis). Hver patientgruppe modtager kun ét dosistrin. Den enkelte patient kan allokeres til dosisgrupper, der beregnes efter en toksicitetsalgoritme (se protokol). Den dosis, der anvendes på dag 2, gives efter induktionsbehandlingen (denne starter 7 dage efter 1. Carfilzonibdosis). Her gives Carfilzonib på dag 1,2,8,9,15 og 16 i induktionskemoterapien (R3; se nedenfor samt i protokol). Patienterne kan efterfølgende få konsolideringsbehandling med Carfilzonib på dag 1,2,8,9,15 og16 sammen med konsolideringskemoterapi (se nedenfor)

• R3:
  Dexamethason 10 mg/m2 2 gange dagligt på dag 1-5 samt 15-19
  Mitoxantrone 10 mg/m2 dagligt på dag 1 og 2
  PEG-asparaginase 1000 IU/m2 på dag 3 og 18
  Vincristine 1,5 mg/m2 på dag 3, 10, 17 og 24
• Konsolidering:
  6-mercaptopurin 60 mg/m2 på dag 1-14
  Cyklofosfamid 1000 mg/m2 på dag 1
  PEG-asparaginase 1000 IU/m2 på dag 15
  Vincristine 1,5 mg/m2 på dag 15 og 22
  Cytarabine 75 mg/m2 på dag 1-4 samt 8-11

Total: 36, heraf 18 i hver af de 2 kemoterapiarme

• Min. 3 patienter i aldersgruppen 2-24 måneder
• Min. 3 patienter i aldersgruppen 2-11 år
• Min. 3 patienter i aldersgruppen 12-17 år
• Min. 12 patienter behandlet på den maksimalt tolererede dosis

• Rigshospitalet

EudraCT nr.: 2014-001633-84

Sponsorprotokol nr.: 140106